Achtergrond afbeelding Achtergrond afbeelding darkmode

Protecting Pyrazinamide (PZA) and fluoroquinolones (FLQ) for successful multi drug resistant tuberculosis (MDR-TB) treatment

Jaarlijks krijgen wereldwijd ongeveer 10 miljoen mensen tuberculose. Dit is een ziekte die behandelbaar is met minstens drie geneesmiddelen die werkzaam zijn tegen de bacterie. Helaas ontwikkelen Mycobacterium tuberculosis bacteriën resistentie bij onjuiste behandeling. Wanneer resistente bacteriën met niet aanbevolen antibiotica worden behandeld, bestaat kans op extra resistentie.

Doel 

Het doel van dit project was de ontwikkeling van geneesmiddelenresistentie bij M. tuberculosis te begrijpen en voorkomen. Dit is belangrijk omdat de behandeling van resistente tuberculose heel kostbaar is en ernstige bijwerkingen veroorzaakt.

Aanpak 

Onderzoekers volgden de behandeling van patiënten met multiresistente tuberculose (MDR-TB) in Wit-Rusland en Moldavië. In deze landen komt MDR-TB veel voor.

De aanbevolen behandeling voor MDR-TB is onlangs gewijzigd door de WHO. Door de toepassing van deze behandeling te volgen, konden de onderzoekers resistentieontwikkeling bij bacteriën bestuderen. Hiervoor isoleerden ze M. tuberculosis bacteriën van de MDR-TB-patiënten. Vervolgens onderzochten ze het DNA van deze bacteriën op resistentiemutaties en bekeken ze de bloedwaarden van de patiënten. 

Resultaten 

Wanneer de aanbevolen behandeling voor MDR-TB verandert, hebben niet alle landen voldoende medicatie beschikbaar om dit door te voeren. Dit zorgt voor lastige keuzes en het voorschrijven van tweede keuze medicijnen aan een deel van de patiënten. 

MDR-TB-patiënten in Wit-Rusland ontvingen de aanbevolen behandeling. Maar een deel van de patiënten in Moldavië niet: 48 patiënten kregen tweede keuze medicijnen. Het DNA van de M. tuberculosis bacteriën had bij 3 van deze 48 patiënten resistentiemutaties tegen één van deze medicijnen. Dit is alarmerend vanwege het toenemende risico op resistentie in de bevolking. De effectiviteit van (nieuwe) medicatie daalt hierdoor mogelijk snel. Nieuwe behandelingen zijn daarom zeer welkom, maar deze introduceren is complex.

Impact

De bevindingen van deze studie werden opgepakt door een ‘Global Scientific Panel on AMR and TB’ en gebruikt om te lobbyen voor de opname van tuberculose in het ‘UN High-Level Meeting on antimicrobial resistance 2023’.

Verslagen


Eindverslag

Een orale, kortere behandeling met minder bijwerkingen werd ontwikkeld voor resistente tbc (MDR-TB). Wij volgden 67 patiënten in 2 landen en registreerden het voorschrijven, de bloedspiegels en bacteriële resistentie mutaties. Patiënten in Belarus ontvingen de juiste behandeling. In Moldavië ontvingen >50% van de patiënten geen enkele of geen adequate dosering van minstens één van de aanbevolen middelen als gevolg van het voorschrijven en niet van therapietrouw van de patiënt. Elementaire middelen werden aangevuld met tweedekeuze middelen vanwege het gelimiteerd aanbod. Er werden 12 genetische resistentie varianten in de causale bacteriën gevonden. In Moldavië verworven drie patiënten mutaties die geassocieerd zijn met resistentie tegen tweedelijnsmiddelen. Dit is alarmerend vanwege risico op falende behandeling en amplificatie van resistentie in de bevolking. Nieuwe behandelingen zijn zeer welkom; introductie is complex.
Dit ZonMW project zal de accumulatie van genetische diversiteit in de vroege fase van de behandeling van gecompliceerde (resistente) tuberculose meten. Deze genetische diversiteit is wat uiteindelijk bij sommige patiënten leidt tot de ontwikkeling van resistentie tegen antimicrobiële geneesmiddelen en het falen van de behandeling. We zullen daarom de voorgeschreven geneesmiddelen en deserumniveaus van die geneesmiddelen in het bloed van de patiënt koppelen aan de genomische analyse van de infecterende bacterie. Eind januari 2019 werd een kick-off georganiseerd in Minsk-Wit-Rusland, waarbij het protocol, de verzameling van gegevens en de rekrutering van patiënten uitvoerig werden besproken. Ons eerste protocol was gebaseerd op de vastgestelde behandelrichtlijnen van MDR-TB. Als gevolg van een snelle communicatie die door de WHO werd vrijgegeven in augustus 2018 voor de herziening van de standaardbehandeling van MDR-tbc-patiënten, hebben alle onderzoeks sites de routinebehandeling van MDR-TB veranderd. Dit betekent dat onze doelpopulatie voor werving in het onderzoek is veranderd. In respons hebben we onze wervingscriteria gewijzigd. Ondanks deze wijzigingen en een vertraging bij het indienen van de METc terwijl het nieuwe protocol werd afgerond, blijft het doel van onze studie identiek. Bestudering van de accumulatie van genetische diversiteit van causale bacteriën bij patiënten die met dit nieuwe regime worden behandeld, waaronder de meest recente geneesmiddelen (met name Bedaquiline) in plaats van het oude regime, zullen in feite naar verwachting uiteindelijk leiden tot relevante inzichten en nieuw onderzoek. Ons bijgestelde protocol is ter goedkeuring voorgelegd aan de relevante ethische instanties en onlangs verkregen we de goedkeuringen. De applicatie voor het verzamelen van gegevens is voltooid. Rekrutering van patiënten kan op alle locaties beginnen in de zomer van 2019.

Snel naar

  • Antibiotica
  • Antibioticaresistentie
  • Tuberculose

    • Kenmerken

    • Projectnummer:
      541002006
    • Looptijd: 100%
      2018
      2023
    • Gerelateerde programma's:
    • Gerelateerde subsidieronde:
      Antibioticaresistentie Round 2: Grant Applications
    • Projectleider en penvoerder:
      Prof. dr. D. van Soolingen
    • Verantwoordelijke organisatie:
      RIVM