Developing combinations of CO-ACTIVE antimicrobials and non-antimicrobials
Project description
Resistance to antibiotics is increasing worldwide and alternatives are sought for antimicrobial treatment.
Aim
The overall purpose was to explore and identify antibiotics and non-antibiotics more active in combination than alone (called synergism) against multi- drug resistant bacteria. The tasks of the EMC involved the overall coordination of the project, identification of synergistic combinations and studies in rodents to determine activity of the combinations in vivo.
Collaborators
CO-ACTION is a JPIAMR project involving 6 partners in Europe.
(Expected) results
The results indicate clear synergism in of polymyxin B combined with either rifampicin or minocycline. An important part was to generate and provide data to our other partners to use for modelling and prediction. The parametrization of the models used helps to optimize dose finding, reduce development time and reduce the use of animal experiment in the future. The coordination and exchange of data, procedures and workflow helps to accelerate drug development.
Reports
Endreport
Resistentie van micro-organismen tegen antibiotica neemt wereldwijd toe, en alternatieven voor de standaardbehandeling van infecties die door resistente micro-organismen worden veroorzaakt zijn daarom hard nodig. CO-ACTION is een internationaal project waarin zes partners in Europa zijn betrokken- waaronder her Erasmus MC- met als doel het identificeren van combinaties van antibiotica die samen actiever zijn dan apart (synergisme genoemd). Ook werd gezocht naar non-antibiotica (middelen die op zichzelf niet antimicrobieel werkzaam zijn) die de werking van bestaande antibiotica kunnen versterken. Een van de middelen waarop initieel de focus ligt is polymyxine B, een middel uit dezelfde klasse als colistine maar in Europa (nog) niet gebruikt.
Ieder van de zes partners had specifieke taken; die van het Erasmus MC bestaan uit het coordineren van het project, het zoeken naar potentieel synergistische combinaties in vitro en het zoeken naar de juiste dosering door middel van dierproeven. Dit laatste is vooral van belang om de werking van non-antibiotica te bestuderen – het is onbekend en niet goed te voorspellen op basis van in vitro resultaten wat de concentraties zijn in dieren en mens op de plaats van de infectie die antimicrobieel actief zijn. Het vaststellen van werkzame doseringen van de combinatie is daarmee een wezenlijk onderdeel van de ontwikkelingsstrategie.
Uit de studies is gebleken dat er zowel in vitro als in vivo synergie bestaat tussen de antibiotica polymyxine B en respectievelijk minocycline en rifampicine. De doserings-effectiviteitsrelaties die gevonden zijn bieden een goede basis om behandelingsschema’s bij mensen geinfecteerd met multi-resistente bacteriën voor te kunnen stellen.
Een belangrijke component van de strategie was het ontwikkelen van computermodellen op basis van de data die gevonden worden. Dit wordt voornamelijk gedaan door andere partners in het consortium. De in vitro en in vivo data werden gedeeld met deze partners, en zij zijn er in geslaagd om een computermodel te maken dat de data in vitro goed beschrijft; momenteel wordt nog gewerkt aan een model dat de effectiviteit in vivo kan voorspellen. Het uiteindelijk doel daarvan is om de ontwikkelingstijd van combinaties van middelen te verkorten en het aantal proefdieren dat noodzakelijk is om de werking te bepalen sterk te kunnen reduceren.
Resistentie van micro-organismen tegen antibiotica neemt wereldwijd toe, en alternatieven voor de standaardbehandeling van infecties die door resistente micro-organismen worden veroorzaakt zijn daarom hard nodig. CO-ACTION is een internationaal project waarin zes partners in Europa zijn betrokken- waaronder het Erasmus MC- met als doel het identificeren van combinaties van antibiotica die samen actiever zijn dan apart (synergisme genoemd). Ook wordt gezocht naar non-antibiotica (middelen die op zichzelf niet antimicrobieel werkzaam zijn) die de werking van bestaande antibiotica kunnen versterken. Een van de middelen waarop initieel de focus ligt is polymyxine B, een middel uit dezelfde klasse als colistine maar in Europa niet gebruikt.
Ieder van de zes partners heeft specifieke taken; die van het Erasmus MC bestaan uit het coordineren van het project, het zoeken naar potentieel synergistische combinaties in vitro en het zoeken naar de juiste dosering door middel van dierproeven. Dit laatste is vooral van belang om de werking van non-antibiotica te bestuderen – het is onbekend en niet goed te voorspellen op basis van in vitro resultaten wat de concentraties zijn in dieren en mens op de plaats van de infectie die antimicrobieel actief zijn. Het vaststellen van werkzame doseringen van de combinatie is een wezenlijk onderdeel van de ontwikkelingsstrategie. Een belangrijke component van de strategie is ook het ontwikkelen van computermodellen op basis van de data die gevonden worden. Dit wordt voornamelijk gedaan door andere partners in het consortium. Het uiteindelijk doel daarvan is om de ontwikkelingstijd van combinaties van middelen te verkorten en het aantal proefdieren dat noodzakelijk is om de werking te bepalen sterk te kunnen reduceren. Om dit te optimaliseren vinden veel controles en validaties plaats om de generalisatie van de resultaten zoveel mogelijk bevorderen. In de eerste periode van het project werden methoden ontwikkeld om potentiele combinaties te testen en werden er een aantal geidentificeerd.