Combinatorials

Infecties met antibioticaresistente bacteriën vormen een grote bedreiging voor de volksgezondheid. Door de globalisering en slecht gebruik van antibiotica, verspreid resistentie zich razendsnel. Bovendien zijn er weinig nieuwe antibiotica op de markt gekomen de afgelopen 20 jaar.

Doel

In dit internationale project gingen onderzoekers met behulp van de allernieuwste ‘high-throughput screens’ op zoek naar nieuwe combinaties van drugs die effectief resistente ziekteverwekkende bacteriën kunnen doden. Actieve combinaties werden getest voor toxiciteit in menselijke cellen en voor de effectiviteit in geschikte diermodellen.

Werkwijze

Combinaties van geneesmiddelen kunnen helpen bij de bestrijding van meervoudig resistente bacteriële infecties, maar ze zijn nog grotendeels onontgonnen en worden zelden in klinieken gebruikt. Er werden bijna 3.000 combinaties van antibiotica, humaan gerichte geneesmiddelen en levensmiddelenadditieven in 6 stammen van drie Gram-negatieve ziekteverwekkers - Escherichia coli, Salmonella enterica serovar Typhimurium en Pseudomonas aeruginosa- geprofileerd om algemene principes voor antibacteriële geneesmiddelencombinaties vast te stellen en hun potentieel te begrijpen.

Resulaten

Binnen dit project zijn een aantal belangrijke ontdekkingen gedaan en zijn verschillende nieuwe combinaties van geneesmiddelen gevonden die effectief zijn tegen klinische stammen die resistent zijn tegen meerdere geneesmiddelen. Bovendien zijn er door middel van een high-throughput screening specifieke remmers gevonden die gebruikmaken van het zogenaamde competentieproces in de belangrijke menselijke ziekteverwekker Streptococcus pneumoniae. Competentie stelt de pneumokok in staat om snel antibiotica-resistente genen met elkaar uit te wisselen. In deze screening hebben we enkele krachtige competentieblokkers gevonden die zeer effectief zijn in het voorkomen van horizontale genoverdracht.

Vervolg

De resultaten van dit project vormen nu de basis voor nieuw onderzoek en tonen aan dat het niet noodzakelijk is om nieuwe geneesmiddelen te ontdekken, maar dat bestaande geneesmiddelen in bepaalde combinaties effectief kunnen worden gebruikt. Toekomstig onderzoek zal uitwijzen of dergelijke combinaties met succes kunnen worden toegepast in de antibioticatherapie bij menselijke patiënten.