De rol van serotonine in cocaine verslaving: Identificatie van een nieuwe diagnostische marker voor cocaine verslaafden die reageren op ‘reversal’ gedragstherapie
Cocaïneverslaafden vertonen negatieve emoties. Deze emoties zijn een belangrijke drijfveer om door te gaan met drugsgebruik, ondanks de nadelige gevolgen ervan. Negatieve emoties kunnen geïnduceerd worden door druggerelateerde stimuli, welke zeer moeilijk uit te doven zijn.
Doel
In dit project wordt de mechanismen onderzocht die ten grondslag liggen aan negatieve emoties in cocaïne verslaving. De onderzoekers richten zich daarbij op het serotonerge systeem. Het serotonerge systeem speelt een sleutelrol bij de regulatie van emoties. Naar verwachting levert dit project een diagnostische marker op voor ’oorzaak en behandeling’. Deze marker kan gebruikt worden voor de identificatie van gezonde mensen die kwetsbaar zijn voor het ontwikkelen van verslaving, en cocaïne verslaafden die profiteren van een ‘reversal’ gedragstherapie.
Doelgroep
Psychiaters en andere medewerkers van verslavings(zorg)instellingen
Verslagen
Eindverslag
Cocaine verslaafden vertonen negatieve emoties welke een belangrijke drijfveer zijn om door te gaan met drug gebruik ondanks de nadelige gevolgen ervan (Koob, 2009). Negatieve emoties kunnen geïnduceerd worden door drug-gerelateerde stimuli, welke zeer moeilijk uit te doven zijn. In onze serotonine transporter knockout (5-HTT-/-) ratten hebben we gevonden dat serotonine de motivatie voor cocaine zelf-toediening verhoogt, evenals de reactie of aversieve stimuli. We hebben ook gevonden dat 5-HTT-/- ratten in de zogenaamde ‘reversal learning’ test betere stimulus-gedreven cognitieve flexibiliteit vertonen, zowel voor als na chronische cocaine zelf-toediening. De gemeenschappelijke factor van deze waarnemingen is ‘hyper alertheid’, gevoeligheid voor omgevingstimuli, waaronder stress en cocaine-gerelateerde stimuli. Deze verhoogde alertheid kan enerzijds de kwetsbaarheid voor het ontwikkelen van verslaving verhogen (slechte uitdoving van geconditioneerde angst), maar anderzijds kan het ook gebruikt worden voor de behandeling van cocaine verslaving. Het doel van dit onderzoek is de vertaling van deze ‘oorzaak en behandeling’ bevindingen in ratten naar mensen. Er zijn veel aanwijzingen dat de 5-HTT-/- rat een model is voor de lage activiteit (short; s) variant van het veel voorkomende serotonine transporter polymorfisme (afgekort 5-HTTLPR). Inderdaad vertonen s-allel dragers, net als 5-HTT-/- ratten, problemen bij het uitdoven van geconditioneerde emotionele reacties, evenals verhoogde cognitieve flexibiliteit. Echter, deze gedragseigenschappen zijn nog niet eerder bestudeerd in cocaine verslaving. Wij hebben in dit implementatie project tot dusverre 30 cocaïne verslaafden en 33 controles gegenotypeerd voor het 5-HTTLPR polymorfisme. 12 cocaïne gebruikers en 16 controles hebben een fMRI reversal learning taak ondergaan, en al deze personen (dus 30 cocaïne verslaafden en 33 controles) een MRI scan, inclusief de Hariri fMRI taak (negatieve emoties) en rs-fMRI. De phMRI scan staat nog in de planning. We hebben gevonden dat cocaine verslaafden een hogere amygdala-gemedieerde emotionele response op plaatjes met angstvolle gezichten laten zien naarmate ze langer cocaine gebruiken. Aan de hand van MRI scans hebben we ook gevonden dat de dikte van grijze stof in de hersenen afhangt van de duur van de abstinentie. De reversal learning fMRI taak heeft niet precies gemeten wat we verwacht hadden, omdat onze populatie standaard ging 'switchen' na 2 of 3 foutieve feedbacks. Vermoedelijk berusten de bevindingen eerder op een zgn ‘rule-based reversal learing’. Dit gaan we verder onderzoeken. Concluderend, dit onderzoek heeft tot dusverre geleid tot structure en functionele biomarkers voor cocaine verslaving. Serotonerge biomarkers zullen volgen.
Cocaine verslaafden vertonen negatieve emoties welke een belangrijke drijfveer zijn om door te gaan met drug gebruik ondanks de nadelige gevolgen ervan (Koob, 2009). Negatieve emoties kunnen geïnduceerd worden door drug-gerelateerde stimuli, welke zeer moeilijk uit te doven zijn. In ons ZonMW-NIDA project (# 3118005) onderzoeken wij de mechanismen die ten grondslag liggen aan negatieve emoties in cocaine verslaving. We richten ons daarbij op het serotonerge systeem, welke een sleutel rol speelt bij de regulatie van emoties. Zo hebben wij gevonden dat serotonine transporter knockout (5-HTT-/-) ratten, in vergelijking met controle ratten, sterk reageren op stressvolle stimuli, en heel gemotiveerd zijn om zichzelf cocaine toe te dienen. Naast deze fenotypes hebben we ook waargenomen dat 5-HTT-/- ratten in de zogenaamde ‘reversal learning’ test meer flexibiliteit vertonen, zowel voor als na chronische cocaine zelf-toediening (Figuur 2). De gemeenschappelijke factor van deze waarnemingen is ‘hyper alertheid’, gevoeligheid voor omgevingstimuli, waaronder stress en cocaine-gerelateerde stimuli. Deze verhoogde alertheid kan enerzijds de kwetsbaarheid voor het ontwikkelen van verslaving verhogen, maar anderzijds kan het ook gebruikt worden voor de behandeling van cocaine verslaving. Dus, cocaine-geinduceerde inflexibliteit, zoals waargenomen in wild-type ratten en cocaine verslaafden, maakt het normaal gesproken erg lastig om te stoppen met cocaine gebruik. Echter, de verbeterde flexibiliteit in 5-HTT-/- ratten na chronische cocaine zelf-toediening biedt het vooruitzicht dat cocaine verslaafden met een verlaagde serotonine transporter functie profiteren van een ‘reversal’ gedragstherapie. In dit implementatie project maken we een vertaalslag naar cocaine verslaafden. We onderzoeken of cocaine verslaafden met het korte allel van het serotonine transporter polymorfisme (geassocieerd met minder serotonine transporter) meer flexibiteit vertonen in de reversal learning taak. Om vast te stellen of andere processen de uitvoering van deze taak beinvloeden, meten we ook de gevoeligheid voor beloning en emotionele stimuli in de verslaafden. Deze metingen worden uitgevoerd in de scanner, zodat we ook inzicht krijgen in onderliggende hersenmechanismen. Indien de ratten bevindingen worden bevestigd in cocaine verslaafden kan dit onderzoek bijdragen aan de ontwikkeling van een geindividualiseerde gedragstherapie voor cocaine verslaafden met verlaagde serotonine transporter gen expressie, waarbij gebruik gemaakt wordt van de gevoeligheid voor omgevingsstimuli en flexibiliteit in gedrag.