REpotentiating BEta Lactam antibiotics (REBEL)

Bacteriële resistentie tegen beta-lactam antibiotica is een groot probleem in de gezondheidszorg. Vaak wordt dit veroorzaakt doordat bacteriën zgn. beta-lactamase enzymen produceren, die dit type antibioticum afbreken. Een manier om dit tegen te gaan is door samen met het antibioticum een stof toe te dienen, die het enzym uit de bacterie remt. Het doel van dit project is om nieuwe beta-lactamase remmers te vinden. Als basis hiervoor wordt een bibliotheek van planten extracten gebruikt, de PECKISH collectie (Plant Extract Collection in Kiel in Schleswig-Holstein). Dit project start met de ontwikkeling van een screeningsmethode die in staat is onderscheid te maken tussen “gewone” bacterie groei remmende effecten en specifieke remming van beta-lactamase enzymen. Hiervoor worden E. coli bacteriën geconstrueerd die beta-lactamase enzymen produceren. Omdat er heel veel verschillende beta-lactamases bestaan, wordt voor elk van de belangrijkste klassen een representatief enzym gebruikt. Na het screenen van de bibliotheek wordt uit extracten met een remmende werking de verantwoordelijke stof geïsoleerd, waarbij gebruik wordt gemaakt van geavanceerde fractionerings en identificatie technieken, in combinatie met een gemodificeerde versie van de oorspronkelijke screenings assay. De moleculen die dit proces heeft opgeleverd, worden verder onderzocht op hun werkzaamheid tegen uit patiënten geïsoleerde resistente bacteriën. Waar mogelijk worden van de gevonden stoffen varianten met kleine aanpassingen van de structuur gemaakt en getest op hun activiteit. Daarnaast wordt gekeken of de stoffen niet toxisch zijn, omdat dit mede bepaalt of ze kans maken om uiteindelijk medisch toegepast te worden. Er wordt onderzocht hoe ze precies werken door naar de binding aan verschillende soorten beta-lactamase enzymen te kijken, zowel door het meten van (remming van) enzym activiteit, als door naar binding aan 3D structuren van de enzymen te kijken. Uiteindelijk moet deze aanpak een aantal kandidaat moleculen opleveren die geschikt zijn voor verdere ontwikkeling tot beta-lactamase remmers die in combinatie met beta-lactam antibiotica te gebruiken zijn.